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Ayvakyt 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula

ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

 

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AYVAKYT 25 mg comprimidos recubiertos con película

AYVAKYT 50 mg comprimidos recubiertos con película

AYVAKYT 100 mg comprimidos recubiertos con película

AYVAKYT 200 mg comprimidos recubiertos con película

AYVAKYT 300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

AYVAKYT 25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de avapritinib.

AYVAKYT 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de avapritinib.

AYVAKYT 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de avapritinib.

AYVAKYT 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de avapritinib.

AYVAKYT 300 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de avapritinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

AYVAKYT 25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película blanco y redondo de 5 mm de diámetro, con texto grabado. En un lado aparece “BLU”, y “25” en el otro.

AYVAKYT 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película blanco y redondo de 6 mm de diámetro, con texto grabado. En un lado aparece “BLU”, y “50” en el otro.

 

AYVAKYT 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película blanco y redondo de 9 mm de diámetro, con “BLU” impreso en tinta azul en un lado y “100” en el otro.

 

AYVAKYT 200 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película blanco y ovalado de 16 mm de longitud y 8 mm de anchura, con “BLU” impreso en tinta azul en un lado y “200” en el otro.

AYVAKYT 300 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película blanco y ovalado de 18 mm de longitud y 9 mm de anchura, con “BLU” impreso en tinta azul en un lado y “300” en el otro.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) irresecable o metastásico

AYVAKYT está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) irresecables o metastásicos portadores de la mutación D842V del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).

 

Mastocitosis sistémica avanzada (MSAv)

AYVAKYT está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) o leucemia mastocítica (LM) después de, al menos, un tratamiento sistémico.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de tratamiento oncológico.

 

Posología para el TEGI

Para el TEGI, la dosis inicial recomendada de avapritinib es de 300 mg una vez al día por vía oral, con el estómago vacío (ver Forma de administración). El tratamiento debe continuar hasta que se produzcan progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

La selección de pacientes para el tratamiento del TEGI irresecable o metastásico portador de la mutación D842V de PDGFRA debe basarse en un método de análisis validado.

 

Debe evitarse el uso concomitante de avapritinib con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si no puede evitarse el uso concomitante de un inhibidor de CYP3A moderado, la dosis inicial de avapritinib debe reducirse de 300 mg a 100 mg por vía oral una vez al día (ver sección 4.5).

Posología para el MSAv

 

Para el MSAv, la dosis inicial recomendada del avapritinib es de 200 mg por vía oral una vez al día, con el estómago vacío (ver Forma de administración). Esta dosis de 200 mg una vez al día es también la dosis máxima recomendada que no debe superarse en los pacientes con MSAv. El tratamiento debe continuar hasta que se produzcan progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

No se recomienda el tratamiento con avapritinib en pacientes con un recuento plaquetario <50 x 109/l (ver la Tabla 2 y la sección 4.4).

 

Debe evitarse el uso concomitante de avapritinib con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si no puede evitarse el uso concomitante de un inhibidor moderado de CYP3A, la dosis inicial de avapritinib debe reducirse de 200 mg a 50 mg por vía oral una vez al día (ver sección 4.5).

 

Modificaciones de la dosis para las reacciones adversas

Puede considerarse la interrupción del tratamiento con o sin reducción de la dosis para controlar las reacciones adversas en función de la gravedad y la presentación clínica.

La dosis debe ajustarse en función de la seguridad y la tolerabilidad.

Las reducciones y las modificaciones de dosis recomendadas por reacciones adversas se indican en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1.               Reducciones de dosis recomendadas para AYVAKYT para las reacciones adversas

 

Reducción de la dosis

TEGI (dosis inicial de 300 mg)

MSAv (dosis inicial de 200 mg)

Primera

200 mg una vez al día

100 mg una vez al día

Segunda

100 mg una vez al día

50 mg una vez al día

Tercera

25 mg una vez al día

Tabla 2.               Modificaciones de las dosis recomendadas para AYVAKYT para las reacciones adversas

 

Reacción adversa

Gravedad*

Modificación de la dosis

Pacientes con TEGI o MSAv

Hemorragia intracraneal

(ver sección 4.4)

Todos los grados

Interrumpir de forma

permanente AYVAKYT.

Efectos en la función

cognitiva**

(ver sección 4.4)

Grado 1

Continuar con la misma dosis,

reducir la dosis o interrumpir

hasta la mejora hasta el nivel

inicial o la resolución.

Reanudar a la misma dosis o a

una dosis reducida.

Grado 2 o grado 3

Interrumpir el tratamiento hasta

la mejora hasta el nivel inicial,

grado 1, o la resolución.

Reanudar a la misma dosis o a

una dosis reducida.

Grado 4

Interrumpir AYVAKYT de

forma permanente.

Otros

(ver también la sección 4.4 y la

sección 4.8)

Grado 3 o grado 4

Interrumpir el tratamiento hasta

alcanzar el grado 2 o inferior.

Reanudar a la misma dosis o a

una dosis reducida, si está

justificado.

Pacientes con MSAv

Trombocitopenia

(ver sección 4.4)

Menos de 50 x 109/l

Interrumpir la administración hasta que el recuento plaquetario sea ≥50 x 109/l, y luego reanudar a una dosis reducida (ver la Tabla 1). Si el recuento plaquetario no se recupera por encima de 50 x 109/l, contemplar apoyo plaquetario.

* La gravedad de las reacciones adversas se evalúa según los Criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versión 4.03 y 5.0

** Las reacciones adversas afectarán a las actividades de la vida diaria (AVD) para el grado 2 o superior de reacciones adversas

 

Dosis omitidas

 

Si se omite una dosis de avapritinib, el paciente debe compensar la dosis, a menos que la siguiente dosis programada deba administrarse en el plazo de 8 horas (ver Forma de administración). Si no se ha tomado la dosis al menos 8 horas antes de la siguiente dosis, dicha dosis debe omitirse y el paciente debe reanudar el tratamiento con la siguiente dosis programada.

Si vomita después de tomar una dosis de avapritinib, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino continuar con la siguiente dosis programada.

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda el ajuste de la dosis para pacientes de 65 años o más (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ningún ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total dentro de límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa (AST) >LSN o bilirrubina total superior a 1 a 1,5 veces el LSN y cualquier AST) e insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3,0 veces el LSN y cualquier AST). Avapritinib no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y, por tanto, no puede recomendarse su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se recomienda ningún ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] 30-89 ml/min calculado según Cockcroft-Gault). Avapritinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15-29 ml/min) o enfermedad renal terminal (ClCr < 15 ml/min), por lo tanto su uso en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal no puede ser recomendado (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de AYVAKYT en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

AYVAKYT es para uso por vía oral.

Los comprimidos deben tomarse con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (ver sección 5.2).

Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua.

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragias

Avapritinib se ha asociado a una mayor incidencia de reacciones adversas hemorrágicas, incluidas reacciones adversas graves y de intensidad grave, como hemorragias gastrointestinales y hemorragia intracraneal en pacientes con TEGI irresecable o metastásico y MSAv. Las reacciones adversas hemorrágicas gastrointestinales fueron las reacciones adversas hemorrágicas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con avapritinib de pacientes con TEGI irresecable o metastásico, aunque también se produjeron hemorragias hepáticas y del tumor (ver sección 4.8).

 

La vigilancia rutinaria de las reacciones adversas hemorrágicas debe incluir una exploración física.

Deben controlarse los hemogramas completos, incluidas las plaquetas y parámetros de la coagulación, especialmente en los pacientes con afecciones predisponentes a hemorragia y en los tratados con anticoagulantes (p. ej., warfarina y fenprocumon) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia.

Hemorragias intracraneales

 

Se ha producido reacciones adversas de hemorragia intracraneal en pacientes que recibieron avapritinib.

 

Antes de iniciar avapritinib, el riesgo de hemorragia intracraneal debe considerarse cuidadosamente en pacientes con mayor riesgo potencial, como aquellos con trombocitopenia, aneurisma vascular o antecedentes de hemorragia intracraneal o de accidente cerebrovascular en el año anterior.

Los pacientes que experimenten signos y síntomas neurológicos clínicamente relevantes (p. ej., dolor de cabeza intenso, problemas de visión, somnolencia y/o debilidad focal) durante el tratamiento con avapritinib deben interrumpir la administración de avapritinib e informar a su profesional sanitario inmediatamente. Pueden realizarse pruebas de diagnóstico por la imagen cerebrales de resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) a criterio del médico en función de la gravedad y la presentación clínica.

En los pacientes con hemorragia intracraneal observada durante el tratamiento con avapritinib, independientemente de su grado de intensidad, avapritinib debe interrumpirse de forma permanente (ver sección 4.2).

TEGI irresecable o metastásico

Se han notificado reacciones adversas graves de hemorragia intracraneal en pacientes con TEGI irresecable o metastásico que reciben avapritinib (ver sección 4.8). Se desconoce el mecanismo exacto.

No hay experiencia en estudios clínicos con el uso de avapritinib en pacientes con metástasis cerebrales.

Mastocitosis sistémica avanzada

Se han notificado reacciones adversas graves de hemorragia intracraneal en pacientes con MSAv que reciben avapritinib (ver sección 4.8). Se desconoce el mecanismo exacto. La incidencia de hemorragia intracraneal fue mayor en los pacientes con recuentos plaquetarios <50 x 109/l y en aquellos con una dosis inicial ≥300 mg.

A la luz de todo lo anterior, debe obtenerse un recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento. No se recomienda el uso de avapritinib en pacientes con recuentos plaquetarios <50 x 109/l. Una vez iniciado el tratamiento, deben obtenerse recuentos plaquetarios cada 2 semanas durante las primeras 8 semanas, con independencia del recuento plaquetario inicial. Después de 8 semanas de tratamiento, deben vigilarse los recuentos plaquetarios cada 2 semanas (o con más frecuencia, según esté indicado clínicamente) si los valores son inferiores a 75 x 109/l, cada 4 semanas si los valores se hallan entre 75 y 100 x 109/l, y según esté indicado clínicamente si los valores son superiores a 100 x 109/l.

 

Los recuentos plaquetarios <50 x 109/l deben abordarse interrumpiendo avapritinib temporalmente. Puede ser preciso el uso de soporte plaquetario, y deben seguirse las recomendaciones para la modificación de la dosis de la Tabla 2 (ver sección 4.2). Por lo general, la trombocitopenia fue reversible al reducir o interrumpir avapritinib en los estudios clínicos. La dosis máxima para los pacientes con MSAv no debe ser superior a 200 mg una vez al día.

Efectos en la función cognitiva

En los pacientes que reciben avapritinib pueden producirse efectos en la función cognitiva, como pérdida de memoria, trastorno cognitivo, estado de confusión y encefalopatía (ver sección 4.8). El mecanismo de los efectos en la función cognitiva es de frecuencia no conocida.

Se recomienda que los pacientes se controlen clínicamente para detectar signos y síntomas de acontecimientos cognitivos como falta de memoria nueva o incrementada, confusión y/o dificultad con el funcionamiento cognitivo. Los pacientes deben informar a su profesional sanitario inmediatamente si experimentan síntomas cognitivos nuevos o un empeoramiento de los existentes.

 

Para los pacientes con efectos sobre la función cognitiva observados relacionados con el tratamiento con avapritinib, debe seguirse la modificación de la dosis recomendada en la Tabla 2 (ver sección 4.2). En estudios clínicos, las reducciones o interrupciones de la dosis mejoraron los efectos en la función cognitiva a grado ≥2 en comparación con la ausencia de acciones.

 

Retención de líquidos

Se han notificado casos de retención de líquidos, incluidos casos graves de edema localizado (edema facial, periorbital y periférico y/o derrame pleural) o edemas generalizados, con una categoría de frecuencia de al menos frecuentes en pacientes con TEGI irresecable o metastásico tratados con avapritinib. En casos infrecuentes, se han notificado otros edemas localizados (edema de laringe y/o derrame pericárdico) (ver sección 4.8).

En los pacientes con MSAv se han observado edemas localizados (edema facial, periorbital, periférico y pulmonar, así como derrames pericárdicos y/o pleurales) o generalizados y ascitis con una categoría de frecuencia al menos de frecuente (ver sección 4.8). Se han descrito otros edemas localizados (edema laríngeo) de manera poco frecuente.

 

Por lo tanto, se recomienda la evaluación de los pacientes para detectar estas reacciones adversas, incluida la evaluación periódica del peso y los síntomas respiratorios. Un aumento de peso rápido e inesperado o síntomas respiratorios que indiquen retención de líquidos debe investigarse cuidadosamente y deben adoptarse medidas de atención sintomática y terapéutica adecuadas, como la administración de diuréticos. Se recomienda evaluar la etiología de la ascitis en aquellos pacientes que la presenten.

 

Prolongación del intervalo QT

 

Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes con MSAv y TEGI irresecable o metastásico tratados con avapritinib en estudios clínicos. La prolongación del intervalo QT puede producir un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluidas torsades de pointes.

Avapritinib debe utilizarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT conocida o con riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., debido a los medicamentos concomitantes, enfermedad cardiaca preexistente y/o alteraciones electrolíticas). Es necesario evitar la administración concomitante con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 debido al mayor riesgo de reacciones adversas, que incluyen prolongación del intervalo QT y arritmias relacionadas (ver sección 4.5). Si no es posible evitar el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A4, ver sección 4.2 para conocer las instrucciones de modificación de la dosis.

 

Deberá considerarse la evaluación del intervalo QT por electrocardiograma (ECG) si avapritinib se toma de forma concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.

Trastornos gastrointestinales

 

Diarrea, náuseas y vómitos fueron las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia en pacientes con MSAv y TEGI irresecable o metastásico (ver sección 4.8). Es preciso evaluar a los pacientes que presenten diarrea, náuseas y vómitos para descartar etiologías relacionadas con la enfermedad. El tratamiento sintomático de reacciones adversas gastrointestinales que requiera tratamiento puede incluir medicamentos con antieméticos, antidiarreicos o propiedades antiácidas.

 

Deberá controlarse de cerca el estado de hidratación de los pacientes que experimentan reacciones adversas gastrointestinales y deberá tratarse según la práctica clínica habitual.

 

Pruebas analíticas

El tratamiento con avapritinib en pacientes con MSAv y TEGI irresecable o metastásico se asocia con anemia, neutropenia y/o trombocitopenia. Deberán realizarse hemogramas completos de forma periódica durante el tratamiento con avapritinib. Ver también la información sobre las hemorragias cerebrales más arriba en esta sección y en la sección 4.8.

El tratamiento con avapritinib en pacientes con MSAv y TEGI irresecable o metastásico se asocia con elevaciones de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas (ver sección 4.8). La función hepática (transaminasas y bilirrubina) se debe controlar periódicamente en pacientes que reciben avapritinib.

Inhibidores e inductores de CYP3A4

Debe evitarse la administración conjunta con inhibidores potentes omoderados de CYP3A porque puede aumentar la concentración plasmática de avapritinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse la administración conjunta con inductores potentes o moderados de CYP3A porque puede reducir la concentración plasmática de avapritinib (ver sección 4.5).

Reacción de fotosensibilidad

Debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado al avapritinib. Los pacientes deben recibir instrucciones de uso de medidas como ropa protectora y protector solar con un factor de protección solar (FPS) alto.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden tener un efecto en avapritinib

 

Inhibidores potentes y moderados del CYP3A

La administración conjunta de avapritinib con un inhibidor potente del CYP3A aumentó las concentraciones plasmáticas de avapritinib y puede causar un aumento de las reacciones adversas. La administración conjunta del itraconazol (200 mg dos veces al día el día 1 seguido de 200 mg una vez al día durante 13 días) con una dosis única de 200 mg de avapritinib el día 4 en sujetos sanos aumentó la Cmáx. de avapritinib en 1,4 veces y el AUC0-inf en 4,2 veces, en relación con la dosis de 200 mg de avapritinib administrado en monoterapia.

Debe evitarse el uso concomitante de avapritinib con inhibidores potentes o moderadosde CYP3A (como antifúngicos, incluidos ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; determinados macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina; principios activos para tratar las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) como cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; así como conivaptán para la hiponatremia y boceprevir para la hepatitis), incluidos el pomelo o el zumo de pomelo. Si no puede evitarse el uso concomitante de un inhibidor de CYP3A moderado, la dosis inicial de avapritinib debe reducirse de 300 mg a 100 mg por vía oral una vez al día para los pacientes con TEGI, y de 200 mg a 50 mg por vía oral una vez al día para los pacientes con MSAv (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Inductores potentes y moderados de CYP3A

La administración conjunta de avapritinib con un inductor potente del CYP3A redujo las concentraciones plasmáticas de avapritinib y puede disminuir la eficacia del mismo. La administración conjunta de la rifampicina (600 mg una vez al día durante 18 días) con una dosis única de 400 mg de avapritinib el día 9 en sujetos sanos redujo la Cmáx. de avapritinib en un 74 % y el AUC0-inf en un 92 %, en relación con la dosis de 400 mg de avapritinib administrado en monoterapia.

 

Debe evitarse la administración conjunta de avapritinib con inductores potentes y moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, dabrafenib, nafcilina o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan).

 

Efecto de avapritinib en otros principios activos

En estudios in vitro se demostró que avapritinib es un inhibidor directo de CYP3A y un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A. Por lo tanto, avapritinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que son sustratos de CYP3A.

Los estudios in vitro de avapritinib indicaron que es un inductor de CYP3A. Por lo tanto, avapritinib puede tener el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos
administrados de forma concomitante que son sustratos de CYP3A.

Se debe tener precaución con la administración conjunta de avapritinib con sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho, ya que sus concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas.

Avapritinib es un inhibidor de gp-P, BCRP, MATE1, MATE2-K y BSEP in vitro. Por lo tanto, avapritinib tiene el potencial de alterar las concentraciones de sustratos de estos transportadores administrados de forma concomitante.

 

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en varones y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de que avapritinib puede provocar daño fetal (ver sección 5.3).

El estado de embarazo de mujeres con capacidad de concebir debe verificarse antes de iniciar el tratamiento con AYVAKYT.

Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis de AYVAKYT.

 

Se debe aconsejar a las pacientes que contacten con su profesional sanitario inmediatamente si se quedan embarazadas, o si se sospecha de embarazo, mientras toman AYVAKYT.

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de avapritinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se recomienda utilizar AYVAKYT durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Si AYVAKYT se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma AYVAKYT, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si avapritinib/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con AYVAKYT y durante 2 semanas después de la dosis final.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de AYVAKYT en la fertilidad humana. No se observaron efectos relevantes sobre la fertilidad en un estudio de fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

AYVAKYT puede causar reacciones adversas, como efectos en la función cognitiva que pueden influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los pacientes deben ser consciente de la posibilidad de reacciones adversas que afectan a su capacidad para concentrarse y reaccionar. Los pacientes que experimentan estos efectos adversos deben tener especial cuidado al conducir un coche u operar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La base de datos de seguridad incluye a 585 pacientes en total con TEGI (todas las dosis), de los cuales 550 pacientes recibieron avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg, así como a 193 pacientes inscritos en estudios sobre MSAv (todas las dosis), de los cuales 126 recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg, ver sección 5.1.

TEGI irresecable o metastásico

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado durante el tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg fueron náuseas (45 %), fatiga (40 %) y anemia (39 %), edema periorbitario (33 %), edema facial (27 %), hiperbilirrubinemia (28 %), diarrea (26 %) y vómitos (24 %), edema periférico (23 %), aumento del lagrimeo (22 %), disminución del apetito (21 %) y deterioro de la memoria (20 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 23 % de los pacientes que recibieron avapritinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes durante el tratamiento con avapritinib fueron anemia (6 %), y derrame pleural (1 %).

 

Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción permanente del tratamiento fueron cansancio, encefalopatía y hemorragia intracraneal (<1 % cada uno). Las reacciones adversas que condujeron a una reducción de la dosis incluyeron anemia, fatiga, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la bilirrubina en la sangre, pérdida de memoria, trastorno cognitivo, edema periorbitario, náuseas y edema facial.

Mastocitosis sistémica avanzada

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado producidas durante el tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 200 mg fueron edema periorbitario (38 %), trombocitopenia (37 %), edema periférico (33 %) y anemia (22 %).

 

Se produjeron reacciones adversas graves en el 12 % de los pacientes que recibieron avapritinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes durante el tratamiento con avapritinib fueron hematoma subdural (2 %), anemia (2 %) y hemorragia (2 %).

En los pacientes con MSAv que recibieron 200 mg, el 7,1 % experimentaron reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento. En dos pacientes (1,6 %) se produjo hematoma subdural. Se describieron trastorno cognitivo, estado de ánimo deprimido, diarrea, alteración de la atención, hemoglobina disminuida, cambios de color del pelo, libido disminuida, náuseas, neutropenia, menopausia prematura y trombocitopenia en un paciente (0,8 % cada una). Las reacciones adversas que produjeron reducciones de la dosis fueron, entre otras, trombocitopenia, neutropenia, edema periorbitario, trastorno cognitivo, edema periférico, recuento de plaquetas disminuido, recuento de neutrófilos disminuido, anemia, astenia, fatiga, artralgia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina en sangre elevada y recuento de leucocitos disminuido.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas que se han notificado en los estudios clínicos en ≥1 % de pacientes con TEGI se enumeran a continuación (Tabla 3), excepto las mencionadas en la sección 4.4, que se incluyen independientemente de la frecuencia, de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia. En el caso de los pacientes con MSAv, se enumeran a continuación las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos en ≥3 % de los pacientes (Tabla 4).

Las frecuencias se clasifican según la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

TEGI irresecable o metastásico

Tabla 3.               Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en pacientes con TEGI irresecable o metastásico tratados con avapritinib

Clasificación por órganos y sistemas/categ oría de frecuencia

Reacciones adversas

Todos los grados

%

Grados ≥3

%

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Conjuntivitis

2,0

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Poco frecuentes

Hemorragia tumoral

0,2

0,2

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia

Disminución del recuento de glóbulos blancos

Disminución del recuento de neutrófilos

39,6

14,0

15,8

20,4

3,1

8,9

Frecuentes

Trombocitopenia

Disminución del recuento de linfocitos

8,4

4,7

0,9

2.2

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Apetito disminuido

21,1

0,5

Frecuentes

Hipofosfatemia

Hipopotasiemia

Hipomagnesemia

Hiponatremia

Deshidratación

Hipoalbuminemia

Hipocalcemia

8,9

6,0

3,8

1,3

1,8

2,4

2,2

2,5

0,9

0,4

0,7

0,5

0,4

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Estado de confusión

Depresión

Ansiedad

Insomnio

4,7

4,2

1,8

3,8

0,5

0,4

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Deterioro de la memoria

Trastorno cognitivo

Mareo

Efecto en el gusto

22,7

11,8

10,5

12,7

0,9

0,9

0,2

Frecuentes

Hemorragia intracraneal1

Deterioro mental2

Neuropatía periférica

Somnolencia

Afasia

Hipocinesia

Dolor de cabeza

Trastorno estacionario

Trastorno del habla

Temblor

1,6

5,6

8,5

1,8

1,8

1,3

8,0

1,6

4,5

2,2

1,1

0,7

0,4

0,2

0,2

0,2

Poco

frecuentes

Encefalopatía

0,9

0,5

Trastornos oculares

Muy frecuentes

Lagrimeo aumentado

22,2

Frecuentes

Hemorragia ocular3

Visión borrosa

Hemorragia conjuntival

Fotofobia

1,1

2,9

2,4

1,6

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo

2,4

Trastornos cardiacos

Poco

frecuentes

Derrame pericárdico

0,9

0,2

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión

3,3

1,1

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Derrame pleural

Disnea

Congestión nasal

Tos

6,0

6,0

1,5

2,2

0,9

0,7

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Dolor abdominal

Vómitos

Diarrea

Náuseas

Sequedad

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

10,9

24,2

26,4

45,1

10,9

12,9

1,1

0,7

2,7

1,5

0,2

0,5

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal4

Ascitis

Estreñimiento

Disfagia

Estomatitis

Flatulencia

Hipersecreción salivar

2,2

7,5

5,8

2,4

2,4

1,6

1,5

1,6

1,3

0,4

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

Hiperbilirrubinemia

27,5

5,8

Poco

frecuentes

Hemorragia hepática

0,2

0,2

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Cambios de color del pelo

Erupción

15,3

12,7

0,2

1,6

Frecuentes

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Reacción de fotosensibilidad

Hipopigmentación de la piel

Prurito

Alopecia

1,3

1,1

1,1

2,9

9,6

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Mialgia

Artralgia

Dolor de espalda

Espasmos musculares

2,0

1,8

1,1

1,6

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Lesión renal aguda

Creatinina elevada en sangre

Hematuria

2,0

4,4

1,1

0,9

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Edema5

Fatiga

70,2

39,6

4,7

5,3

Frecuentes

Astenia

Pirexia

Malestar general

Sensación de frío

7,8

1,8

2,5

2,9

1,6

0,2

0,2

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Transaminasas elevadas

12,4

0,9

Frecuentes

Intervalo QT de electrografía prolongado Elevación de la creatinina fosfocinasa en sangre

Pérdida de peso

Aumento de peso

Aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea

2,0

3,3

7,5

4,7

1,3

0,2

0,4

0,2

1 Hemorragia intracraneal (incluidas hemorragia cerebral, Hemorragia intracraneal, hematoma subdural, hematoma cerebral)

2 Deterioro mental (incluidos trastorno de la atención, deterioro mental, cambios en el estado mental, demencia)3 Hemorragia ocular (incluidos hemorragia ocular, hemorragia retiniana, hemorragia del vítreo)4 Hemorragia gastrointestinal (incluidas hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia rectal, melena)5 Edema (incluidos edema periorbital, edema periférico, edema facial, edema palpebral, retención de líquidos, edema generalizado, edema orbital, edema de ojos, edema, hinchazón periférica, hinchazón del rostro, edema conjuntival, edema laríngeo, edema localizado, hinchazón de los labios)-: no se han notificado reacciones adversas de grado ≥3

 

 

Mastocitosis sistémica avanzada

 

Tabla 4.               Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada tratados con avapritinib empezando por 200 mg

 

Clasificación de

órganos del

sistema/categoría

de frecuencia

 

Reacciones adversas

Todos

los

grados

%

 

Grados ≥

3 %

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Muy frecuentes

Trombocitopenia*

46,8

23,0

Anemia*

23,0

11,9

Neutropenia*

21,4

19,0

Frecuentes

Leucopenia*

8,7

2,4

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Estado confusional

1,6

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Efecto en el gusto*

15,9

0,8

Trastorno cognitivo

11,9

1,6

 

Frecuentes

Cefalea

7,9

Deterioro de la memoria*

5,6

Mareo

5,6

Neuropatía periférica1

4,8

Hemorragia intracraneal2

2,4

0,8

Trastornos oculares

Frecuentes

Lagrimeo aumentado

6,3

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

Derrame pericárdico

0,8

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Epistaxis

5,6

Derrame pleural

2,4

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea

14,3

1,6

Náuseas

12,7

 

 

Frecuentes

Vómitos*

8,7

0,8

Enfermedad por reflujo gastroesofágico*

4,8

Ascitis*

4,0

0,8

Sequedad*

4,0

Estreñimiento

3,2

Dolor abdominal*

3,2

Hemorragia gastrointestinal3

2,4

1,6

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*

7,9

0,8

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Cambios de color del pelo

15,1

Frecuentes

Erupción cutánea*

7,9

0,8

Alopecia

7,1

Poco frecuentes

Reacción de fotosensibilidad

0,8

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Lesión renal aguda

0,8

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Artralgia

4,8

0,8

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Muy frecuentes

Edema4

69,8

4,8

Fatiga*

18,3

2,4

Frecuentes

Dolor

3,2

Exploraciones complementarias

 

Frecuentes

Aumento de peso

6,3

Fosfatasa alcalina en sangre aumentada

4,8

1,6

Transaminasas elevadas*

4,8

Intervalo QT de electrocardiografía prolongado

1,6

0,8

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes

Contusión

3,2

1 Neuropatía periférica (incluidas parestesia, neuropatía periférica e hipoestesia).

2 Hemorragia intracraneal (incluidos hemorragia intracraneal y hematoma subdural).

3 Hemorragia gastrointestinal (incluidas hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal y melena).

4 Edema (incluidos edema periorbitario, edema periférico, edema facial, edema de párpado, retención de líquidos, edema generalizado, edema, hinchazón periférica, hinchazón de cara, hinchazón ocular, edema conjuntival, edema laríngeo y edema localizado).

* Comprende términos agrupados que representan conceptos médicos similares.

-: No se notificaron reacciones adversas.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Hemorragia intracraneal

 

TEGI irresecable o metastásico

Se produjo hemorragia intracraneal en 10 (1,7 %) de los 585 pacientes con TEGI (todas las dosis) y en 9 (1,6 %) de los 550 pacientes con TEGI que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg una vez al día (ver sección 4.4).

 

Se  produjeron  acontecimientos  de  hemorragia  intracraneal (todos  los  grados)  en  un  intervalo de 8 semanas a 84 semanas después de iniciar avapritinib, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 22 semanas. La mediana de tiempo hasta la mejora y la resolución fue de 25 semanas para la hemorragia intracraneal de grado ≥2.

 

Mastocitosis sistémica avanzada

Se produjo hemorragia intracraneal en un total (con independencia de su causalidad) de 4 (3,2 %) de los 126 pacientes con MSAv que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg una vez al día, con independencia del recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento. En 3 de estos 4 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (2,4 %). El riesgo de acontecimientos de hemorragia intracraneal es mayor en los pacientes con recuentos plaquetarios <50 x 109/l. Se produjeron hemorragias intracraneales en un total (con independencia de su causalidad) de 3 (2,5 %) de los 121 pacientes con MSAv que recibieron una dosis inicial de 200 mg una vez al día y tenían un recuento plaquetario ≥50 x 109/l antes del inicio del tratamiento (véase la sección 4.4). En 2 de los 3 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (1,7 %). De los 126 pacientes tratados con la dosis inicial recomendada de 200 mg una vez al día, 5 tenían recuentos plaquetarios <50 x 109/l antes del inicio del tratamiento, de los cuales un paciente experimentó una hemorragia intracraneal.

Los acontecimientos de hemorragia intracraneal (todos los grados) tuvieron lugar entre 12,0 semanas y 15,0 semanas después de instaurar avapritinib, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 12,1 semanas.

 

En los estudios clínicos con avapritinib, la incidencia de hemorragia intracraneal fue mayor en los pacientes que recibieron una dosis inicial ≥300 mg una vez al día, en comparación con los pacientes que recibieron la dosis inicial recomendada de 200 mg una vez al día. De los 50 pacientes que recibieron una dosis inicial ≥300 mg una vez al día, 8 (16,0 %) experimentaron un acontecimiento (con independencia de su causalidad) de hemorragia intracraneal, independientemente de su recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento. En 6 de los 8 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (12,0 %). De estos 50 pacientes, 7 tenían recuentos plaquetarios <50 x 109/l antes de iniciar el tratamiento, de los cuales 4 pacientes experimentaron hemorragia intracraneal, que se evaluó como relacionada con avapritinib en 3 de los 4 casos. Cuatro de 43 pacientes con recuentos plaquetarios ≥50 x 109/l antes de iniciar el tratamiento experimentaron hemorragia intracraneal, que se evaluó como relacionada con avapritinib en 3 de los 4 casos.

 

Se han producido acontecimientos mortales de hemorragia intracraneal en menos del 1 % de los pacientes con MSAv (todas las dosis).

La dosis máxima para los pacientes con MSAv no debe superar los 200 mg una vez al día.

Efectos en la función cognitiva

 

En los pacientes que reciben avapritinib puede darse una gran variedad de efectos en la función cognitiva que son generalmente reversibles (con intervención). Los efectos cognitivos se trataron mediante interrupciones y/o reducciones de la dosis, y el 2,7 % dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento con avapritinib.

TEGI irresecable o metastásico

Se produjeron efectos en la función cognitiva en 194 (33 %) de los 585 pacientes con TEGI (todas las dosis) y en 182 (33 %) de los 550 pacientes con TEGI que recibieron avapritinib en las dosis iniciales de 300 y 400 mg una vez al día (ver sección 4.4). En los pacientes que tuvieron un acontecimiento (cualquier grado), la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 8 semanas.

La mayoría de los efectos en la función cognitiva fueron de grado 1, y los de grado ≥2 se produjeron en el 11 % de los 550 pacientes. Entre los pacientes que experimentaron un efecto en la función cognitiva de grado ≥2 (que afectan a las actividades de la vida cotidiana) la mediana de tiempo hasta la mejora fue de 15 semanas.

Se produjo deterioro de la memoria en un 20 % de los pacientes, <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo trastorno cognitivo en un 12 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo estado de confusión en el 5 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo encefalopatía en <1 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se notificaron reacciones adversas graves de efectos en la función cognitiva en 9 de 585 (1,5 %) pacientes con TEGI (todas las dosis), de los cuales 7 de los 550 (1,3 %)  pacientes  se  observaron  en  el  grupo  de  TEGI  que  recibió  una  dosis  inicial de 300 o 400 mg una vez al día.

 

En general, 1,3 % de los pacientes requirió interrupción permanente de avapritinib por un efecto en la función cognitiva.

 

Se produjeron efectos en la función cognitiva en el 37 % de los pacientes mayores de 65 años que reciben una dosis inicial de 300 y 400 mg una vez al día.

 

Mastocitosis sistémica avanzada

Se produjeron efectos en la función cognitiva en 51 (26 %) de los 193 pacientes con MSAv (todas las dosis) y en 23 (18 %) de los 126 pacientes con MSAv que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg (ver sección 4.4). En los pacientes con MSAv tratados a una dosis inicial de 200 mg que tuvieron algún acontecimiento (de cualquier grado), la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 12 semanas (intervalo: de 0,1 semanas a 108,1 semanas).

La mayoría de los efectos en la función cognitiva fueron de grado 1; los de grado ≥2 se produjeron en el 7 % de los 126 pacientes tratados con una dosis inicial de 200 mg. La mediana del tiempo hasta la mejoría fue de 6 semanas entre los pacientes que experimentaron efectos en la función cognitiva de grado ≥2 (que afectaron a las actividades de la vida diaria).

 

En el caso de los pacientes con MSAv tratados a una dosis inicial de 200 mg, se produjeron trastornos cognitivos en el 12 % de los pacientes, deterioro de la memoria en el 6 % de los pacientes y estado confusional en el 2 % de los pacientes. Ninguno de estos acontecimientos fue de grado 4.

Se notificaron reacciones adversas graves de efectos en la función cognitiva en 1 de 193 (<1 %) pacientes con MSAv (todas las dosis), y no se observó ninguna en el grupo de MSAv que recibió una dosis inicial de 200 mg una vez al día.

En total, el 1,6 % de los pacientes con MSAv (todas las dosis) tuvieron que interrumpir permanentemente avapritinib por alguna reacción adversa cognitiva, el 8 % necesitaron interrumpir la dosis, y en el 9 % hubo que reducir la dosis.

Se produjeron efectos en la cognición en el 20 % de los pacientes ≥65 años que recibieron una dosis inicial de 200 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

TEGI irresecable o metastásico

En NAVIGATOR y VOYAGER (N=550) (ver sección 5.1), el 39 % de los pacientes eran mayores de 65 años, y el 9 % tenían 75 años o más. En comparación con los pacientes más jóvenes (< 65), más pacientes ≥65 años había notificado reacciones adversas que condujeron a reducciones de la dosis (55 % frente al 45 %) y la interrupción de la dosis (18 % frente al 4 %). Los tipos de reacciones adversas notificadas fueron similares independientemente de la edad. Los pacientes de mayor edad notificaron más reacciones adversas de grado 3 o superior en comparación con los pacientes más jóvenes (63 % frente al 50 %).

 

Mastocitosis sistémica avanzada

En los pacientes tratados con 200 mg en EXPLORER y PATHFINDER (N = 126) (ver sección 5.1), el 63 % de los pacientes tenían de 65 años en adelante y el 21 % tenían de 75 años en adelante. En comparación con pacientes más jóvenes (<65), hubo más pacientes ≥65 años que notificaron reacciones adversas que provocaron reducciones de la dosis (62 % frente a 73 %). Una fracción similar de pacientes comunicó reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción de la dosis (9 % frente a 6 %). Los tipos de reacciones adversas declarados fueron similares, independientemente de la edad. Los pacientes de más edad declararon más reacciones adversas de grado 3 o superior (63,3 %) que los pacientes más jóvenes (53,2 %).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis en los estudios clínicos con avapritinib. La dosis máxima de avapritinib estudiada clínicamente es de 600 mg una vez al día por vía oral. Las reacciones adversas observadas con esta dosis fueron coherentes con el perfil de seguridad con 300 mg o 400 mg una vez al día (ver sección 4.8).

Manejo

 

No hay antídoto conocido para una sobredosis por avapritinib. En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir avapritinib e instaurar el tratamiento sintomático. Teniendo en cuenta el gran volumen de distribución de avapritinib y su alto grado de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte en una eliminación significativa del avipritinib.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, inhibidor de la proteína cinasa, código ATC: L01EX18.

Mecanismo de acción

Avapritinib es un inhibidor de la cinasa de tipo 1 que ha demostrado actividad bioquímica in vitro en los pacientes con mutación D842V de PDGFRA y KIT de D816V asociada con la resistencia al imatinib, el sunitinib y el regorafenib con concentración inhibitoria máxima del 50 % (IC50) de 0,24 nM y 0,27 nM, respectivamente, y la mayor potencia contra mutaciones en los exones 11, 11/17 y 17 de KIT clínicamente relevantes que contra la enzima natural de KIT.

En los ensayos celulares, avapritinib inhibió la autofosforilación de D816V de KIT y de D842V de PDGFRA con una IC50 de 4 nM y de 30 nM, respectivamente. En dichos ensayos celulares, avapritinib inhibió la proliferación en estirpes celulares mutantes de KIT, que incluían una estirpe celular de mastocitoma murino y otra de leucemia mastocítica humana. Avapritinib también mostró actividad inhibidora de la proliferación en un modelo de xenoinjerto de mastocitoma murino con mutación en el exón 17 de KIT.

Efectos farmacodinámicos

Potencial de prolongar el intervalo QT

La capacidad de avapritinib para prolongar el intervalo QT se evaluó en 27 pacientes que recibieron avapritinib en dosis de 300/400 mg una vez al día en un estudio abierto y de un solo grupo en pacientes con TEGI. El cambio medio estimado desde el inicio en el intervalo QTcF era de 6,55 ms (intervalo de confianza [IC] del 90 %: de 1,80 a 11,29) en la Cmáx. de la media geométrica en estado estacionario observada de 899 ng/ml. No se observaron efectos en la frecuencia cardíaca ni la cardíaca (intervalos PR, QRS y RR).

 

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos en el TEGI irresecable o metastásico

La eficacia y seguridad de avapritinib se evaluó en un estudio clínico multicéntrico, de un solo grupo y abierto (BLU-285-1101; NAVIGATOR). En el estudio se incluyeron pacientes con un diagnóstico confirmado de TEGI y un estado funcional (EF) del Eastern Clinical Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (58 % y 3 % de los pacientes tenía un estado del según la escala ECOG de 1 y 2,respectivamente). Un total de 217 pacientes recibieron una dosis inicial de 300 mg o 400 mg una vez al día.

La eficacia se evaluó en función de la tasa de respuesta global (TRG) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 modificados para los pacientes con TEGI irresecable o metastásico (mRECIST v1.1) y la duración de la respuesta (DdR), evaluada por una revisión central independiente enmascarada (RCIE).

Además, un total de 239 pacientes han recibido tratamiento con avapritinib a la dosis inicial pertinente en un estudio abierto y aleatorizado de fase III en curso (BLU-285-1303; VOYAGER) en el que la SSP es la variable primaria. Noventa y seis pacientes adicionales recibieron avapritinib en este estudio después de la progresión de la enfermedad en el tratamiento de control con regorafenib (cruzado). Hasta la última fecha de corte de datos, el 9 de marzo de 2020, la duración media del tratamiento fue de 8,9 meses en pacientes con TEGI que tenían la mutación D842V de PDGFRA incluidos en este estudio, lo que proporciona algunos datos preliminares comparativos de seguridad.

 

Mutación D842V de PDGFRA

Se incluyó a un total de 38 pacientes con TEGI irresecable o metastásico portadores de la mutación D842V de PDGFRA y se trataron con avapritinib en una dosis inicial de 300 mg o 400 mg una vez al día. En el estudio NAVIGATOR, el 71 % de los pacientes con TEGI irresecable o metastásico portadores de la mutación D842V de PDGFRA tuvo reducciones de la dosis de 200 mg o 100 mg una vez al día durante el curso del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la reducción de la dosis fue de 12 semanas. Los pacientes con TEGI debían tener enfermedad irresecable o metastásica y una mutación D842V de PDGFRA documentada determinada por una prueba de diagnóstico disponibles a nivel local. A los 12 meses, 27 pacientes seguían en tratamiento con avapritinib y el 22 % recibía 300 mg una vez al día, el 37 % recibía 200 mg una vez al día y el 41 % recibía 100 mg una vez al día.

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron una mediana de edad de 64 años (intervalo: de 29 a 90 años), el 66 % varones, el 66 % blancos, EF del ECOG de 0-2 (61 % y 5 % de los pacientes presentó estado del ECOG de 1 y 2, respectivamente), el 97 % con enfermedad metastásica, la lesión diana más grande fue >5 cm para el 58 %, el 90 % con resección quirúrgica previa y una mediana del número de líneas previas de inhibidores de la tirosina cinasa de 1 (intervalo: de 0 a 5).

Los resultados de la eficacia del estudio BLU-285-1101 (NAVIGATOR) para los pacientes con TEGI portadores de la mutación D842V de PDGFRA se resumen en la Tabla 5. Los datos representan una mediana de duración del seguimiento de 26 meses de todos los pacientes con mutaciones de D842V de PDGFRA que estaban vivos. La mediana de la SG no se había alcanzado con el 74 % de pacientes vivos. La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 24 meses. Se observaron reducciones tumorales radiográficas en el 98 % de los pacientes.

Tabla 5.               Resultados de la eficacia para pacientes con TEGI con mutación D842V de PDGFRA (estudio NAVIGATOR)

 

Parámetro de eficacia

N = 38

mRECIST 1.1 TRG1, (%) (IC del 95 %)

RC

RP

95 (82,3; 99,4)

13

82

DdR (meses), mediana (IC)

22,1 (14,1; NE)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; DdR = duración de la respuesta; mRECIST 1.1 = Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v1.1 modificados para pacientes con TEGI irresecable o metastásico; N = número de pacientes; NE = no estimable; TRG = tasa de respuesta global; RP = respuesta parcial

1 La TRG se define como los pacientes que lograron una RC o RP (RC + RP)

En los pacientes con TEGI con mutación D842V de PDGFRA tratados con dosis iniciales de 300 y 400 mg una vez al día, la TRG basada en la revisión radiológica central según los criterios mRECIST v1.1 fue del 95 %.

Los resultados preliminares del estudio en fase III en curso BLU-285-1303 (VOYAGER) en un subconjunto de 13 pacientes con mutaciones D842V de PDGFRA, 7 del grupo de avapritinib y 6 del grupo del regorafenib, revelaron que la mediana de la SSP no era estimable en los pacientes con mutaciones D842V de PDGFRA aleatorizados al avapritinib (IC del 95 %: 9,7, NE), en comparación con 4,5 meses en los pacientes que recibieron regorafenib (IC del 95 %: 1,7, NE).

 

Estudios clínicos en la mastocitosis sistémica avanzada

La eficacia y la seguridad de avapritinib se evaluaron en el estudio multicéntrico, de un solo grupo y abierto en fase II BLU-285-2202 (PATHFINDER). Para ser aptos, los pacientes debían tener un EF ECOG entre 0 y 3. Se excluyó a los pacientes con NHA de riesgo alto y muy alto, como SMD de alto riesgo o LMA, y neoplasias malignas positivas para el cromosoma Filadelfia. Se permitieron los medicamentos de cuidados paliativos y de apoyo. La población con respuesta evaluable según los criterios IWG-MRT-ECNM modificados evaluados por un comité central incluyó a los pacientes con diagnóstico de MSAv que hubieran recibido al menos 1 dosis de avapritinib, que tuvieran al menos 2 evaluaciones de la médula ósea posiniciales y que llevaran al menos 24 semanas en el estudio, o se hubieran sometido a una visita de fin del estudio. La variable primaria de la eficacia fue la TRG según los criterios IWG-MRT-ECNM modificados evaluados por el comité central.

 

De los 107 pacientes incluidos en el estudio, 67 se habían sometido al menos a un tratamiento sistémico previo y recibieron una dosis inicial de 200 mg por vía oral una vez al día.

La evaluación dla variable primaria de la eficacia se basó en un total de 47 pacientes incluidos en el estudio con MSAv evaluable según los criterios de respuesta IWG-MRT-ECNM modificados que habían recibido al menos un tratamiento sistémico previo y una dosis inicial de 200 mg de avapritinib una vez al día. El 78,7 % habían recibido anteriormente midostaurina, el 17,0 % cladribina, el 14,9 % interferón alfa, el 10,6 % hidroxicarbamida y el 6,4 % azacitidina. Treinta y siete (79 %) de los 47 pacientes con MSAv que recibieron al menos un tratamiento sistémico previo y una dosis inicial de 200 mg de avapritinib se efectuaron una o más reducciones de la dosis en el transcurso del tratamiento, con una mediana del tiempo hasta la reducción de la dosis de 6 semanas. Las características de la población del estudio eran las siguientes: mediana de edad de 69 años (intervalo de 31 a 86 años), el 70 % eran varones, el 92 % de raza blanca, con un EF ECOG entre 0 y 3 (el 66 % y el 34 % de los pacientes tenían un EF ECOG de 0 a 1 y de 2 a 3, respectivamente), y el 89 % presentaban una mutación D816V detectable en KIT. Antes de comenzar el tratamiento con avapritinib, la mediana de infiltración mastocítica en la médula ósea era del 70 %, la mediana de las concentraciones séricas de triptasa eran de 325 ng/ml, y la mediana de la fracción mutante alélica (FMA) de D816V de KIT era del 26,2 %.

 

En la Tabla 6 se resumen los resultados de eficacia de los pacientes con MSAv incluidos en el estudio, que recibieron al menos un tratamiento sistémico previo y una dosis inicial de 200 mg de avapritinib una vez al día, con una mediana de duración del seguimiento de 12 meses.

 

 

Tabla 6. Resultados de eficacia de los pacientes con mastocitosis sistémica avanzada que recibieron al menos un tratamiento sistémico previo en PATHFINDER

 

Parámetro de eficacia

Total

MSN

MS-NHA

LM

TRG1 según los criterios IWG-

MRT-ECNM modificados, n

(%) (intervalo de confianza del

95 %)

Respuesta por categoría de los

criterios IWG-MRT-ECNM

modificados, n (%)

RC

RCh

RP

MC

N = 47

28 (60)

(44,3; 73,6)

 

 

 

1 (2)

4 (9)

19 (40)

4 (9)

N = 8

5 (63)

(24,5; 91,5)

 

 

 

0

2 (25)

3 (38)

0

N = 29

19 (66)

(45,7; 82,1)

 

 

 

1 (3)

2 (7)

13 (45)

3 (10)

N = 10

4 (40)

(12,2; 73,8)

 

 

 

0

0

3 (30)

1 (10)

DdR2 (meses), mediana

(intervalo de confianza del

95 %)

 

Tasa de DdR a los

12 meses, %

Tasa de DdR a los

24 meses, %

N = 28

NA

(NE, NE)

100,0

 

85,6

N = 5

NA

(NE, NE)

100,0

 

NE

N = 19

NA

(NE, NE)

100,0

 

83,3

N = 4

NA

(NE, NE)

100,0

 

NE

Tiempo hasta la respuesta

(meses), mediana (mín., máx.)

N = 28

1,9

(0,5; 12,2)

N = 5

2,3

(1,8; 5,5)

N = 19

1,9

(0,5; 5,5)

N = 4

3,6

(1,7; 12,2)

Tiempo hasta la RC/RCh

(meses), mediana (mín., máx.)

N = 5

3,7

(1,8; 14,8)

N = 2

2,8

(1,8; 3,7)

N = 3

5,6

(1,8; 14,8)

N = 0

NE

Abreviaturas: DdR = duración de la respuesta; MC = mejoría clínica; NA = no alcanzado; NE = no estimable; RC = remisión completa; RCh = remisión completa con recuperación parcial de los recuentos en sangre periférica; RP = remisión parcial; TRG = tasa de respuesta global.

1 La TRG según los criterios IWG-MRT-ECNM modificados se define como aquellos pacientes que hayan alcanzado RC, RCh, RP o MC (RC + RCh + RP + MC).

2 Estimado mediante un análisis de Kaplan-Meier.

 

Entre los pacientes tratados con avapritinib a una dosis inicial de 200 mg una vez al día después de haber recibido al menos un tratamiento sistémico previo, el 83,1 % de los pacientes presentaban un descenso ≥50 % de los mastocitos en la médula ósea y el 58,5 % de los pacientes mostraban una eliminación completa de los cúmulos de mastocitos en la médula ósea; el 88,1 % de los pacientes tuvieron una reducción ≥50 % en la triptasa sérica, y en el 49,3 % dicha reducción fue <20 ng/ml; el 68,7 % de los pacientes presentaban una disminución ≥50 % de la FMA de D816V de KIT en sangre, y en el 60,0 % de los pacientes se había producido una reducción de volumen del bazo ≥35 % con respecto al inicio.

En el estudio complementario multicéntrico, de un solo grupo y abierto de fase I BLU-285-2101 (EXPLORER), la TRG según los criterios IWG-MRT-ECNMm fue del 73 % (intervalo de confianza del 95 %: 39,0, 94,0) en 11 pacientes con MSAv que habían recibido al menos un tratamiento sistémico previo y una dosis inicial de 200 mg de avapritinib una vez al día.

 

Población de edad avanzada

TEGI irresecable o metastásico

El 42 % de los pacientes que recibieron AYVAKYT a una dosis inicial de 300 mg y 400 mg una vez al día en NAVIGATOR fue de 65 años o más. No se observaron diferencias en la eficacia en comparación con los pacientes más jóvenes. Solo se dispone de datos limitados derivados del uso de avapritinib en pacientes de 75 años o más (8 % [3 de 38]).

Mastocitosis sistémica avanzada

De los 47 pacientes que recibieron AYVAKYT a una dosis inicial de 200 mg y que habían sido sometidos al menos a un tratamiento sistémico previo en PATHFINDER, el 64 % tenían 65 años o más, mientras que el 21 % tenían de 75 años en adelante. No se observaron diferencias generales en cuanto a eficacia entre los pacientes ≥65 años y <65 años.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AYVAKYT en uno o más grupos de la población pediátrica con un tumor sólido recidivante/resistente que presenta mutaciones en KIT o PDGFRA (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con AYVAKYT en todos los grupos de la población pediátrica con mastocitosis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional».

Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Tras la administración de avapritinib una vez al día, el estado estacionario se alcanzó antes de los 15 días.

 

TEGI irresecable o metastásico (dosis de 300 mg una vez al día)

Después de una dosis única y dosis repetidas de avapritinib, la exposición sistémica de avapritinib fue proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 30 a 400 mg una vez al día en los pacientes con TEGI irresecable o metastásico. La concentración máxima (Cmáx.) de la media geométrica del estado estacionario (CV%) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-tau) de avapritinib con 300 mg una vez al día fue de 813 ng/ml (52 %) y de 15 400 h·ng/ml (48 %), respectivamente. La media geométrica de la relación de acumulación después de la administración repetida fue de 3,1 a 4,6.

Mastocitosis sistémica avanzada (dosis de 200 mg una vez al día)

La Cmáx del estado estacionario y el AUC de avapritinib aumentaron proporcionalmente a lo largo del intervalo de dosis de 30 mg a 400 mg una vez al día en los pacientes con MSAv. La Cmáx de la media geométrica del estado estacionario (CV%) y el AUC0-24 de avapritinib con 200 mg una vez al día fueron de 377 ng/ml (62 %) y de 6600 h•ng/ml (54 %), respectivamente. La media geométrica de la relación de acumulación después de la administración repetida (30-400 mg) fue de 2,6 a 5,8.

Absorción

Tras la administración de dosis orales únicas de avapritinib de 30 a 400 mg, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx.) osciló entre 2 y 4 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. La biodisponibilidad oral media estimada de avapritinib en la población de pacientes con MSAv es un 20 % más baja que en los pacientes con TEGI.

Efecto de los alimentos

La Cmáx. y el AUCinf de avapritinib aumentaron un 59 % y un 29 %, respectivamente, en sujetos sanos tratados con avapritinib después de una comida con alto contenido graso (aproximadamente 909 calorías, 58 gramos de hidratos de carbono, 56 gramos de grasa y 43 gramos de proteína) en comparación con la Cmáx. y el AUCinf después de una noche en ayunas.

Distribución

Avapritinib se une en un 98,8 % a proteínas plasmáticas humanas in vitro y la unión no es dependiente de la concentración. El cociente en sangre/plasma es de 0,95. El volumen de distribución medio estimado de avapritinib en estado estacionario (Vee/F) en la población es de 1232 l con una mediana de peso corporal magro de 56,8 kg.

 

Biotransformación

Los estudios in vitro demostraron que el metabolismo oxidativo de avapritinib está mediado predominantemente por CYP3A4, CYP3A5 y en menor medida mediante CYP2C9. Las contribuciones relativas de CYP2C9 y CYP3A al metabolismo in vitro de avapritinib fueron del 15,1 %, y el 84,9 %, respectivamente. La formación del glucurónido M690 se cataliza principalmente a través del UGT1A3. Después de una dosis única de aproximadamente 310 mg (aproximadamente 100 µCi) [14C]avapritinib para sujetos sanos, la oxidación, la glucuronidación, la desaminación oxidativa y la N-desalquilación fueron las vías metabólicas principales. Avapritinib inalterado (49 %) y los metabolitos, M690 (hidroxiglucurónido; 35 %) y M499 (desaminación oxidativa; 14 %) fueron los principales componentes radioactivos circulantes. Tras la administración oral de avapritinib 300 mg una vez al día en pacientes, el AUC del estado en equilibrio de los enantiómeros constitutivos de M499, BLU111207 y BLU111208, son de aproximadamente un 35 % y 42 % del AUC de avapritinib. En comparación con avapritinib (CI50 = 4 nM), los enantiómeros BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) y BLU111208 (CI50 = 12,4 nM) son 10,5- y 3,1 veces menos potentes contra D816V de KIT in vitro.

Los estudios in vitro demostraron que avapritinib es un inhibidor directo de CYP3A y un inhibidor de CYP3A4 dependiente del tiempo, a concentraciones clínicamente relevantes (ver sección 4.5). In vitro, avapritinib no inhibió CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentraciones clínicamente relevantes.

In vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, avapritinib indujo CYP3A (ver sección 4.5). In vitro, avapritinib no indujo CYP1A2 ni CYP2B6 a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

Tras una única dosis de AYVAKYT en pacientes con TEGI y en pacientes con MSAv, la media de la semivida de eliminación plasmática de avapritinib fue de 32 a 57 horas y de 20 a 39 horas, respectivamente.

El aclaramiento medio aparente estimado (CL/F) de avapritinib en la población con TEGI es de 16 l/h. El CL/F estimado de avapritinib en la población con MSAv es de 21,1 l/h al inicio del tratamiento, seguido de un declive dependiente del tiempo hacia 16 l/h al cabo de 15 días. La variabilidad interindividual del CL/F es del 42 % en estado estacionario.

Después de una dosis oral única de aproximadamente 310 mg (aproximadamente 100 µCi) [14C]avapritinib para sujetos sanos, el 70 % de la dosis radiactiva se recuperó en heces y 18 % se excretó en la orina. Avapritinib inalterado representó un 11 % y un 0,23 % de la dosis radiactiva administrada excretada en la orina y las heces, respectivamente.

 

Efectos de avapritinib en las proteínas de transporte

In vitro, avapritinib no es un sustrato de gp-P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K y BSEP a concentraciones clínicamente relevantes.

Avapritinib es un inhibidor de gp-P, BCRP, MATE1, MATE2-K y BSEP in vitro (ver sección 4.5). In vitro, avapritinib no inhibió OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2 a concentraciones clínicamente relevantes.

Principios activos reductores del ácido gástrico

 

No se han realizado estudios de interacción farmacológica. Basándose en análisis farmacocinéticos tanto poblacionales como no compartimentales para los pacientes con TEGI y con MSAv tratados con reductores del ácido gástrico, el efecto de los reductores del ácido gástrico en la biodisponibilidad de avapritinib no es clínicamente relevante.

Poblaciones especiales

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad (de 18 a 90 años), el peso corporal (de 40 a 156 kg), el sexo y la concentración de albúmina no tienen ningún efecto sobre la exposición al avapritinib. El uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) sobre la biodisponibilidad (F) y el peso corporal magro sobre el volumen de distribución central aparente (Vc/F) se identificaron como covariables significativas que afectaban a la exposición al avapritinib. El peso corporal magro (de 30 kg a 80 kg) mostró un efecto moderado sobre la Cmáx en estado estacionario (+/- 5 %), mientras que el uso concomitante de IBP dio lugar a una disminución ~17 % en el AUC y en la Cmáx. Estos efectos poco importantes sobre la exposición no son clínicamente relevantes, dada la variabilidad FC (>40 % CV), y no se espera que influyan sobre la eficacia o la seguridad. No se observó ningún efecto relevante de la raza en la farmacocinética de avapritinib, aunque el reducido número de sujetos negros (N = 26) y asiáticos (N = 25) limita las conclusiones que se pueden extraer en función de la raza.

Insuficiencia hepática

Puesto que la eliminación hepática es la principal vía de excreción de avapritinib, la insuficiencia hepática puede aumentar las concentraciones plasmáticas de avapritinib. Basándose en un análisis de farmacocinética poblacional, las exposiciones al avapritinib fueron similares entre los 72 sujetos con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total dentro de límite superior de la normalidad [LSN] y AST >LSN o bilirrubina total >1 a 1,5 veces el LSN y cualquier AST), 13 sujetos con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3,0 veces el LSN y cualquier AST) y 402 pacientes con función hepática normal (bilirrubina total y la AST dentro del LSN). No se ha estudiado la farmacocinética de avapritinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3,0 veces el LSN y cualquier AST).

 

Insuficiencia renal

Según un análisis de farmacocinética poblacional, las exposiciones al avapritinib fueron similares entre 136 sujetos con insuficiencia renal leve (ClCr 60-89 ml/min), 52 sujetos con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-59 ml/min) y 298 sujetos con función renal normal (ClCr ≥ 90 ml/min), lo que sugiere que no se necesita ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de avapritinib en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr 15- 29 ml/min) o enfermedad renal terminal (ClCr <15 ml/min).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos de dosis repetidas

Avapritinib se ha evaluado en estudios toxicológicos de dosis repetidas de hasta 6 meses en ratas y 9 meses en perros. Las hemorragias cerebrales y la hipoespermatogénesis en perros, así como las hemorragias ováricas en ratas, no fueron reversibles con un periodo de recuperación de 2 meses.

Los estudios de dosis repetidas en perros indicaron hemorragia y edema del plexo coroideo en el cerebro con ≥0,4 veces la exposición humana en la dosis clínica de 300 mg una vez al día. Las ratas manifestaron convulsiones, que era potencialmente secundaria a la inhibición de Nav 1.2 a exposiciones sistémicas ≥8 veces superiores a las de la exposición en los pacientes con la dosis clínica de 300 mg una vez al día. Este efecto no se observó en los perros.

Genotoxicidad/carcinogenicidad

Avapritinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames). Fue positivo en la prueba de aberración cromosómica in vitro en cultivos de linfocitos de sangre periférica humana, pero negativo en ratas, tanto en la prueba de micronúcleos en la médula ósea como en los ensayos del cometa en células hepáticas para investigar el daño cromosómico, y por lo tanto, en general no genotóxico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con avapritinib.

 

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Se llevó a cabo un estudio de desarrollo embrionario temprano y fertilidad masculina y femenina combinado en ratas con dosis orales de avapritinib de 3, 10 y 30 mg/kg/día para los machos, y 3, 10, y 20 mg/kg/día para las hembras. Las ratas macho recibieron dosis 4 semanas antes del apareamiento y hasta el apareamiento y las ratas hembra recibieron dosis 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. No se observaron efectos en la fertilidad masculina ni femenina. La administración de 30 mg/kg/día en ratas dio lugar a un AUC que fue aproximadamente 9 veces superior a la exposición humana a 300 mg.

Avapritinib se distribuyó por los líquidos seminales hasta 0,5 veces la concentración hallada en el plasma humano a 200 mg. En las ratas hembra se produjo un incremento de las pérdidas preimplantación con la dosis de 20 mg/kg/día (12,6 veces la exposición humana a 200 mg) y de las reabsorciones tempranas a dosis ≥10 mg/kg (6,3 veces la exposición humana a 200 mg), con un descenso general en los embriones viables a dosis ≥10 mg/kg. Asimismo, se observó degeneración quística de los cuerpos lúteos y mucificación vaginal en las ratas hembra a las que se les administró avapritinib durante un máximo de 6 meses a dosis superiores o iguales a 3 mg/kg/día (aproximadamente 3,0 veces la exposición humana basada en el AUC a la dosis de 200 mg).

Avapritinib mostró efectos embriotóxicos y teratogénicos (disminución del peso fetal y la viabilidad, y aumento en las malformaciones viscerales y esqueléticas) en un estudio de toxicidad de desarrollo embriofetal en ratas.

En estudios de toxicidad con dosis repetidas, se observaron disminución de la producción de semen y del peso testicular en las ratas macho, así como hipoespermatogénesis en perros a los que se administró avapritinib a una exposición de 1 a 5 veces y 1 vez la dosis humana de 200 mg, respectivamente.

Estudios de fototoxicidad

Un estudio de fototoxicidad in vitro en fibroblastos de ratón 3T3, así como un estudio de fototoxicidad en ratas pigmentadas, demostraron que avapritinib tiene un ligero potencial de fototoxicidad.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina Copovidona

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Talco

Macrogol 3350

Alcohol poli(vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión (solo para los comprimidos recubiertos con película de 100 mg, 200 mg y 300 mg)

 

Goma laca 45 % (20 % esterificada) en etanol

Azul brillante FCF (E133)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

 

AYVAKYT 25 mg y 50 mg comprimidos recubiertos con película

2 años.

AYVAKYT 100 mg, 200 mg y 300 mg comprimidos recubiertos con película

30 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón (polipropileno) a prueba de niños con revestimiento de sellado por inducción laminado (lámina de inducción térmica con revestimiento de pulpa de papel) y desecante en el depósito.

 

Cada envase contiene un frasco con 30 comprimidos recubiertos con película.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 2

1082 MA Ámsterdam Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

AYVAKYT 25 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/20/1473/004

 

AYVAKYT 50 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/20/1473/005

 

AYVAKYT 100 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/20/1473/001

 

AYVAKYT 200 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/20/1473/002

 

AYVAKYT 300 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/20/1473/003

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 24 de septiembre de 2020

 

Fecha de la última renovación: 23 de julio de 2021

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu